1947年，周汝昌的命运被一只装着书的篮子所改变。
作为在校大学生的周汝昌，那年秋天来到燕京大学图书馆，他想借阅的是敦敏所著《懋斋诗钞》。查找了书柜里的卡片，显示馆中藏有此书。馆员把他填好的书单放到篮子里，传至楼上书库。当篮子传下来时，《懋斋诗钞》已躺在其中。周汝昌大喜。书上附着的借书卡一片空白——这么多年来，从未有人借过。对于“红学”来说，这是意义非凡的瞬间。
平生一面旧城东
在遇到《懋斋诗钞》之前，他与《红楼梦》似乎并无多少缘分。周汝昌1918年生于天津咸水沽，家境殷实。家中有草火园子。小时候，母亲常给他讲园中旧事，每次言及都感叹，那真像《红楼梦》啊。母亲藏有《红楼梦》，周汝昌找来翻阅。但他看了开头便无再读下去的兴趣，批语混入正文，语次混乱，“沉闷乏味”是他彼时感受。
1940年，周汝昌考入燕京大学。次年，太平洋战争爆发，燕京大学被日本人解散，周汝昌失学回家。1947年，已经是三个孩子父亲的他再返燕园，进入西语系学习。“旧地重游，我已身世沧桑，年华老大，朝气难回，伤情易触，我心绪总带着凄凉的滋味。”他的四哥周祜昌，失业在家，阅读《红楼梦》打发时光。他所读版本有胡适所写之序言。胡适在序言里说他发现了曹雪芹友人敦诚的《四松堂集》，但敦敏的《懋斋诗钞》尚未找到。这两本书对于研究曹雪芹生平有重要价值。
周祜昌看到胡适这句话，便给弟弟去信，让他到燕大图书馆找一找，看能否寻得《懋斋诗钞》。不可思议的是，胡适寻遍中国都未发现的书籍，就这么被周汝昌不费功夫地找到了。
胡适看到文章后，给素昧平生的周汝昌写信：“在《民国日报》图书副刊里得读大作《曹雪芹生卒年》，我很高兴。《懋斋诗钞》的发现，是先生的大贡献。”胡适早已名满天下，而周汝昌只是一位在校学生，这件事一时传为佳话。
胡适的鼓励对周汝昌投身“红学”起了重要作用。半年里，两人多次书信往来，所言皆是《红楼梦》。胡适还邀周汝昌至东厂胡同一号家中当面晤谈。更让人惊讶的是，周汝昌写信向胡适借其珍藏的“甲戌本”《石头记》，胡适立即托人送至其家中。看到珍本，周汝昌才知以往所见《红楼梦》已经过大修改。比如，“甲戌本”开篇是：“列位看官，你道此书从何而来？”而不是常见的：“作者自云，因曾经历过一番梦幻之后，故将真事隐去。”
一卷红楼触百思
1953年冬，12岁的刘心武在北京读初一，他家所在的钱粮胡同对面有家书店。他喜欢读书，《红楼梦》已经读过。这天，他从书店的一本书中看到“红楼梦人物想像图”，大吃一惊，因为这与他自己头脑中想像的人物有很大不同。他将书买回家，读得似懂非懂，却“有读侦探小说的快感”。这本书是周汝昌于当年出版的《红楼梦新证》。刘心武认为此书是他对红学感兴趣的来源。
周汝昌此时已经举家赴蜀，在四川大学任教。《红楼梦新证》出版后，很快脱销，出版社在三个月内加印三次。在海外，有人将《红楼梦新证》送给胡适。胡适认为此书虽有“可以批评之处”，却是一部好书，“周汝昌是我的红学方面的一个最后起、最有成就的徒弟”。
周汝昌在《红楼梦新证》里回顾了对《红楼梦》的种种贬低言论，指出《红楼梦》是一部石破天惊的伟著，曹雪芹是旷世天才。这是周汝昌研究《红楼梦》与曹雪芹最核心的部分。
《红楼梦新证》让周汝昌名声大噪。一年之后，1954年，他奉调回京，进入人民文学出版社工作。不久，“批俞”、“批胡”运动开始。周汝昌与胡适之间的交往，成为“污点”。为了过关，他迅速撰写了批判胡适和俞平伯的文章。
随后多年，知识分子一次次被“思想改造”，批判他人或批判自己、投入阶级斗争，成为他们生活的主题。“文革”开始不久，周汝昌被关进牛棚。1969年，下放湖北咸宁五七干校。由于干不了重活，他被分配去挑粪，与杨霁云同组。从茅坑到菜园，有一段路程，路上无人监督的时候，他们就停在树下，在大粪旁漫谈，所谈多半是《红楼梦》。
1970年8月，他再次被调回京城。办手续的时候，他看到回京公函，大吃一惊——“今奉中央周总理办公室专电致湖北军区司令部：调人民文学出版社周汝昌回京工作。”
1972年，美国纽约州立大学宾汉姆顿分校女教师罗克珊维特克访问中国时，与江青进行了多次长谈，之后写成《江青同志》一书。江青提及周汝昌和《红楼梦新证》时，表达了肯定的意见。早在周汝昌刚进入人民文学出版社时，聂绀弩就跟他说过：毛主席对你颇有好评。1973年至1975年间，全国掀起过评论《红楼梦》的热潮。对比毛泽东关于《红楼梦》的谈话，不少观点与《红楼梦新证》相仿。《红楼梦》让周汝昌进了“红色保险箱”。这些与众不同的经历让周汝昌身上多了一层神秘色彩，至今仍受争议。
五十六年一愿酬
2004年，《石头记会真》出版，署名：周祜昌、周汝昌、周伦玲。《红楼梦新证》与《石头记会真》，被认为是周汝昌红学研究的两大高峰。周汝昌为《石头记会真》撰文，题目是“五十六年一愿酬”。56年前，他向胡适借得“甲戌本”《石头记》，与周祜昌用了暑假两个月的时间，抄得一部副本，并向胡适提出建议：应当依据“甲戌本”，加上“庚辰本”和“戚序本”，精核整订出一部接近曹雪芹原著真手笔的好版本。这个愿望的实现，用了56年。
胡适早已辞世，周祜昌亦在1993年去世。《石头记会真》成书时，周汝昌心情非常复杂：“我不知以何言词表达我的心情，悲喜二字，是太简单太无力了。”
周汝昌服膺曹雪芹之言：“愧则有余，悔又无益。”这也是他的人生感叹。
有记者问周汝昌对生死的看法，他说：“人的生命不是到他身体死亡为止，用另外一个方式还可以延续，还可以做贡献。因为他死后思想还存在，他还有弟子、子女作为他的继承人，他还有著作存于世。”
周汝昌曾请人在自己的石质镇纸上刻下两句诗，并题写于《献芹集》的扉页，这是他一生的写照：借玉通灵存翰墨，为芹辛苦见平生。